研究与观点

抗肿瘤药——靶向药物引领未来

摘要

--基于对肿瘤病例的统计研究,未来十年国内发病率仍呈现走高趋势,为抗肿瘤药物的发展提供了机遇。

--靶向药物市场处于快速成长期,其CAGR多高于30%的扩张速度,远高于抗肿瘤总体市场约10-15%的增速。

--靶向抗肿瘤药物疗效好、副作用小,占全球抗肿瘤药物市场60%份额;回顾国内靶向药物仅20%份额现状具有较大提升空间。

--国内制药企业正在崛起,靶向药物垄断格局将被打破。

--靶向药物研发趋势:1、单靶点到多靶点;2、生物标志物诊断;3、以基因表型为特征的个体化治疗方案;4、开发时间周期缩短;5、联合用药治疗。


一、恶性肿瘤发病趋势


1.1 全球恶性肿瘤发病率一路走高,国内现状不容乐观

根据WHO公布的全球14个国家肿瘤发病率与死亡率在19752010年间的变化趋势显示:全球在上世纪七八十年代肿瘤发病率较低,之后一路攀高,美国等国家在90 年代达到高峰,之后虽略有下降,但发病率仍就维持在高位300/10 万以上。

据全国肿瘤登记中心发布的《2012年中国肿瘤登记年报》显示:2009年中国肿瘤发病为285.91/10万,其中由环境污染、生活压力大、不良饮食习惯等非基因遗传因素,也已成为癌症发病的主要诱因。数据显示,全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例 ,推算平均每天新增8550人,全国每分钟就有6人被诊断为恶心肿瘤。国内居民中发病率前10位的恶性肿瘤占所有肿瘤发病率的76.39%。其中居前三位的依次为肺癌、胃癌、结直肠癌,其发病率分别为53.6/10万、36.2/10万、29.4/10万。在男性中发病率列前三位的恶性肿瘤为肺癌、胃癌和肝癌,而在女性中则为乳腺癌、肺癌及结直肠癌。


1.2 预计未来十年恶性肿瘤发病率将维持高位

从媒体公开信息报道看,癌症县癌症村普遍与环境污染有关,特别是空气和水源的污染。雾霾天气、PM2.5、令人失望的控烟状况,在这些关键词背后带来的是肺癌发病率和死亡率的持续走高,从目前的形势看,未来十年还会呈现持续上升趋势,学者悲观预测可能会出现井喷。

除此之外,人口老龄化是恶性肿瘤发病率上升的重要因素。全国35岁~39 岁年龄段恶性肿瘤发病率在87.07/10 万,40 岁~44 岁年龄段恶性肿瘤发病率几乎翻番,高达154.53/10万;50 岁以上人群发病占全部发病的80%以上,60岁以上癌症发病率超过1%,并80 岁达到高峰。

机构研究表明,平均年龄每增加1 岁,恶性肿瘤发病率上升约11.44/10 万,可以预见,随着中国老龄化社会的到来,癌症发病率仍将维持在高位。


二、抗肿瘤药物市场分析


2.1 全球市场纵览

IMS数据统计,抗肿瘤药自2007年超越降血脂药后,一直是全球医药市场的领头羊,其2012年全球销售额超过700亿美元。其中靶向药物市场销售约430亿美元,占比超过60%,同比增速达16%(图1)。且2012年,全球抗肿瘤药销售前10强中有8个为靶向药物。


图1-1999-2012年全球靶向抗肿瘤药物市场规模及增速


回顾全球小分子靶向药物市场,其从2001年的1.53亿美元,飙升至2012年的192.7亿美元,年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场10%-15%的增速。随着2011 年后获批药物的助推,尤其是托法替尼、克唑替尼等重磅品种的巨大潜力,预计未来增速保持20%以上增长。

同时,全球抗肿瘤单抗药物销售同样闪耀,因其与化疗药物联合用药治疗能显著提升患者生存质量被广泛的病患所接受,全球销售额从1999年的8.4亿美元猛增到2012年的238亿美元。相对于全球小分子靶向药物格局,单抗药物行业集中度更高,虽然罗氏的霸主地位短期内难以撼动,但少数竞争对手上市的新药潜力不可小视。


2.2 中国抗肿瘤药物市场分析


2.2.1 国内市场概况

根据南方医药经济研究所数据:近年来,中国抗肿瘤药物的销售规模一直稳步增长,其2003-2005年的复合增长率达到24.53%2007-2010年仍然保持快速增长势头;在2011年其国内销售规模已突破587亿元,同比增长17.13%(图2)


图2-2006-2012年我国抗肿瘤药物市场规模(单位:亿元)


 目前,国内抗肿瘤药市场仍以传统化疗药物为主(图3),以其相对较低的价格被国家医保或大部分省市地方医保所青睐占据近7成市场。2013新版基药首次将抗肿瘤药纳入其中,但目前全部为传统抗肿瘤药。因此国内市场未来一段时间内还将是以传统抗肿瘤药占据主导。


图3-2005-2012年样本医院国内抗肿瘤药市场结构


 2012年,PDB 样本医院国内抗肿瘤药物销售十强占抗肿瘤药总体市场52%份额,销售规模前10位中传统抗肿瘤药占据8席,靶向药物占据2个,利妥昔单抗和曲妥珠单抗分列第710位,反映出传统抗肿瘤药物在国内的主导地位,而全球2012销售前十强中8个是靶向药物。

 市场格局垄断:从前十强药品各公司市场份额分析,每个药品的前三位公司份额呈垄断地位,其中紫杉醇前三位占据74.7%、多西他赛83.4%、培美曲塞91.9%、奥沙利铂81.8%,替吉奥90.7%。抗肿瘤药物销售需要比较强的学术化推广能力和销售网络,未来市场将强者恒强。

 在2009 版国家医保目录抗肿瘤药物西药部分收录87 种(未有靶向药物),其包含了大部分临床常用的抗肿瘤药,涵盖了植物类、抗代谢、烷化剂、激素类、抗生素类、靶向类、其他类等所有类别,按作用机理分:1、作用于DNA 化学结构药物31 种;2、影响核酸合成药物18 种;3、作用于核酸转录药物3 种;4、作用于拓扑异构酶抑制剂4 种;5、干扰微管蛋白合成药物12种;6、激素类药物10 种;7、其他类8 种。

 2012年版国家基药目录首次增补抗肿瘤药,包括26个化药(2 个为辅助用药)和1个中药,涵盖了传统类别品种(表1)。

表1-2012版国家基药目录抗肿瘤药(部分)

类别

药物名称

植物类

紫杉醇、长春新碱、高三尖杉酯碱

烷化剂

奥沙利铂、顺铂、卡铂、司莫司汀、环磷酰胺、白消安

抗代谢

氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替加氟、阿糖胞苷、巯嘌呤、羟基脲

抗肿瘤抗生素

多柔比星、丝裂霉素、柔红霉素、依托泊苷

激素类

他莫昔芬

中药类

平消胶囊

其他类

三氧化二砷、门冬酰胺酶、亚叶酸钙、维A



2.2.2 传统药物市场

 2012年,样本医院植物碱类抗肿瘤要规模为23.95亿元,同比增长10.7%,占抗肿瘤总体市场比重19.2%,仅次于抗代谢类药物(图4)。植物碱类91.6%市场份额由紫杉醇和多西他赛组成,其中紫杉醇占47.8%。多西他赛占43.8%。虽然多西他赛与肿瘤细胞微管蛋白亲和力是紫杉醇的2倍,后者活性更高,却因其相对昂贵的价格被挡在医保政策之外。而另一款主力品种紫杉醇已进入新版基药目录,必将推动植物碱类整体市场稳定增长,预计治污碱类在未来一段时间内扔将是抗肿瘤药的领头羊。


图4-2012年样本医院抗肿瘤药分类市场


 在国内,紫杉醇和多西他赛一直是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等一线用药,在大多数肿瘤的联合化疗方案中常有他们的身影。紫杉醇和多西他赛均为国家医保品种,2013年紫杉醇进入国家基本药物目录。

2012 年,样本医院紫杉醇销售同比增19%,主要受新剂型增长驱动。南京思科制药的力扑素(紫杉醇脂质体)和Celgene 公司的Abraxane(白蛋白紫杉醇)合计占54.9%市场份额,同比增45%


--抗代谢类药市场

 2012年,国内样本医院抗代谢类抗肿瘤药市场规模25亿元,同比增长28%,占肿瘤药市场20%(图5)。其主力产品包括培美曲赛、卡培他滨、吉西他滨和替吉奥共占据抗代谢药物市场的86.3%,市场份额分别为27.5%22.7%18.2%17.9%(图6)


图5-2005-2012年样本医院抗代谢类肿瘤药市场


图6-2012年样本医院抗代谢类肿瘤药市场格局


 培美曲塞通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长,2003 年获FDA 批准上市用于恶性胸膜间皮瘤,后获批用于非小细胞肺癌治疗。礼来的原研药2012 年全球销售额达25.94亿美元。

 2005年,礼来和江苏豪森的培美曲塞在国内上市,2006 年齐鲁制药的新产品也紧随其后。由于其疗效优于传统的抗叶酸代谢产品,培美曲塞已进入十几个省市地方医保,其市场规模保持快速增长,2012 年样本医院销售6.88 亿元,同比增44.3%。目前处于三足鼎立格局,江苏豪森、齐鲁制药、礼来市场份额分别为32.3%31.5%28%

 卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU 的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物,由罗氏公司研制,商品名称为希罗达,1998 年获FDA 批准上市,用于乳腺癌、结直肠癌和胃癌一线治疗,2012年全球销售额16.2 亿美元。

 20013月卡培他滨正式在中国上市,列为国家医保乙类药品,由于卡培他滨是口服用药,方便、安全且疗效较好,其国内市场销售快速增长,样本医院销售由2005 年的8300万元上升到2012年的5.68亿元。


--烷化剂药物市场

 在各类抗肿瘤化学药物中,烷化剂是应用最早的抗肿瘤药物。自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来,烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中主要的一类药物。烷化剂主要分为氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类,通过与细胞的生物大分子(DNARNA及蛋白质)中含有的电子基团共价结合,发生烷化反应,使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用,从而使细胞的组成发生变异,影响细胞分裂,致使细胞死亡。烷化剂因其低廉的价格受到患者青睐,仍然活跃在临床抗肿瘤一线,多数药物仍是肿瘤临床化疗方案中不可或缺的。

 相比国外烷化剂市场逐渐衰落,国内烷化剂市场仍位居传统抗肿瘤药前三位。其中占据烷化剂半壁江山的奥沙利铂价格已有较大降幅,在13 年被列入新版基药目录,预计其销量上将会有较大的提升。

 PDB数据指出:2012年样本医院烷化剂市场规模13.4亿元,同比增长17.7%(图7),其中两大巨头奥沙利铂和替莫唑胺销售分别为6.6亿元和2.48亿元,同比增长分别达到5.5%63%(图8)


图7-2005-2012年样本医院烷化剂市场规模


图8-2012年样本医院烷化剂市场格局




2.2.3 国内靶向药物市场增长快、潜力大

 靶向药物由于其作用靶点特异性,可阻滞肿瘤生长,疗效显著,同时减少对正常细胞的伤害,安全性更优,是全球抗肿瘤药物的开发重点。中国庞大的人口基数、老龄化人口比重不断提高、癌症发病率持续上升,国外制药巨头加大在中国市场抗肿瘤靶向药物研发和新品推广力度。同时,也极大刺激了国内企业的研发热情。

 根据PDB数据,2012年国内样本医院靶向药物规模为25.9亿元(图9),占抗肿瘤总体市场约20%,与全球市场60%的格局相比,其还有较大市场潜力。


图9-2005-2012年样本医院国内靶向抗肿瘤药物市场规模


 目前,国内已上市小分子靶向药物共有13个,其中国产1个为埃克替尼,市场上销售的基本为酪氨酸激酶抑制剂。根据PDB 的数据:样本医院显示,国内酪氨酸激酶抑制剂的市场从2005 年的约5300 万元增长到2012 年的11.6 亿元(图10),2009~2012 年市场增速维持在25%左右,主要因为大部分市场份额由吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼3 种药物贡献,而这三种药品进入相对成熟增长期。随着新批的潜力品种克唑替尼、埃克替尼、来那度胺等未来的放量,我们预计未来整体市场增速将高于25%的速度增长。


图10-2005-2012年样本医院国内酪氨酸激酶抑制剂销售额


 截至2012年,国内获批上市7个抗肿瘤单抗,其中进口4 个,国产3 个;国内样本医院市场规模14.3 亿元,同比增18.4%,市场基本被外企产品把持,罗氏的利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗共占78.3%份额,国内单抗仅有百泰生物的尼妥珠单抗有实质性销售,2012年样本医院销售1.53 亿元,占有一席之地,与竞品西妥昔单抗平起平坐(图11)。


图11-2012年样本医院抗肿瘤单抗剂市场格局


 --靶向药物逐渐进入地方医保目录

 靶向药物具有高选择性、低毒特点,利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼等靶向药物的上市,改变了癌症治疗的进程,非霍奇金淋巴瘤、白血病、乳腺癌等患者生存期大幅延长或治愈,癌症患者的生存质量有较大提高。

 从 2005年开始,越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围。国内靶向药物需求巨大,预计随着医保保障水平提高,获批上市产品增多,与靶向药物谈判机制促其降价或优惠,患者将从中受益。

 单抗类靶向药物有3 个产品进入地方医保,其中美罗华进入9 省医保,赫赛汀进入2省及5 市医保。总体来看,由于单抗类治疗费用较高,进入地方医保的进程比较缓慢一些。

 而小分子靶向药物则要相对顺利些,市场上主要的8个激酶抑制剂都或多或少的进入地方医保,伊马替尼已进入十几个省市地方医保,由于国产仿制药的上市,价格将会有较大降幅,预计还会有地方医保将其纳入。尼洛替尼进入7 个省市地方医保,吉非替尼进入4个省市,厄洛替尼进入3个省市。国产的埃克替尼已于13 年被纳入了浙江省和青岛市的医保报销目录。


三、行业领先企业借鉴——罗氏

 在工业时代,我们很容易把一家医药企业的成功归功于专利药数量的胜出,但循证医学所展示的力量让我们意识到:罗氏商业模式的创新所产生的影响比产品层面的创新更加深远(图12)。


图12-罗氏“生态系统”



 --私有化医学理论:个性化治疗

 罗氏仍以西医理论为研发底层,个性化医疗也不是一个绝无仅有的概念,但罗氏拥有难以匹敌的靶向治疗药物和诊断业务,是唯一有能力驾驭个性化治疗的医药企业。个性化治疗是一个构思精巧的医学理论,将罗氏与其他医药企业区分开来。


 --药物创新:

 1990年,罗氏收购基因泰克60%股权,2009年完成剩余股权收购。1997-2004年间,基因泰克为罗氏贡献了3个颠覆性产品:美罗华、赫塞汀、安维汀,其2001年销售额均已超过50亿美元:


 --循证医学研究:半成品逻辑-临床价值再发现

 进入后工业时代,药品的内涵发生了巨大的变化。由于伦理学和监管政策的限制,药品在上市时只是一件半成品,上市前提交给FDA的临床实验数据无法充分证明药品的临床价值。正是创新药物的诱人前景如同磁石般吸引着世界各地的医学界领袖加入罗氏的循证医学研究来完成接下来的深度定制。

 随着循证医学研究结果陆续公布,越来越多的医生开始使用罗氏的药品,FDA不断批准新的适应症,循证医学为药品加满助燃剂,推动一个又一个药品开始了火箭般的增长:


 --医生社区:开发者和用户的双重身份

 医生既参与罗氏的循证医学研究,又使用罗氏的药品,拥有开发者用户的双重身份,软硬交互驱动直接由一个角色完成。

 通过参与罗氏的循证医学研究,医生有机会在顶级学术期刊上发表论文,如NEJM(新英格兰医学杂志,影响因子53.3);参加具有国际影响力的学术会议,如ASCO年会(美国临床肿瘤学年会,肿瘤学科最具影响力的学术会议);或者得到其他形式的激励。


 --研发效率-生态系统竞争的新纪元

 随着行业集中度的不断升高,竞争环境日趋激烈,制药企业药物研发效率的提升是一大挑战,受益于分子生物学、基因组学研究、计算机辅助设计等进步,小分子靶向药物的开发周期在不断缩短。

 以伊马替尼的研发历程从发现费城染色体算起时间跨越了41 年。而辉瑞的Crizotinib仅用了4年的时间。与以往通过大通量筛选化合物为主的研发手段不同,辉瑞科学家根据相关蛋白激酶的空间结构成功设计出克唑替尼的主体结构。这一明确方向促使全球临床开发和注册流程的显著提速并利用生物标记富集患者人群的创新方法使得整个新药的研发过程大大缩短。


 --生物标志物/伴侣诊断改变游戏规则

 个体化用药意味着那种针对同质病患者人群的重磅炸弹模式已经不再适用。基于个体独特的遗传、分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物,可以更好地改善健康状况和成本效益。个体化用药也将更加重视诊断的作用,而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病,而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效。

2009 7 月,EMEA(欧盟药品管理局)正式批准吉非替尼用于成人的EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。吉非替尼的销售额快速恢复增长。对比基因泰克的赫赛汀(Herceptin)和HercepTes(丹科pharmDx 测试)1998 年联合批准,是药品与伴侣诊断的经典案例。由于目标患者人群明确,销售一路高歌。2010年获批用于HER2阳性转移性胃癌和胃食管癌,2012 年销售额更是高达59亿美元。


四、主要结论

 我们认为评价靶向药物的市场潜力可从下面几个方面出发:

 --抗肿瘤药物核心竞争力是疗效,相对于传统的治疗方案或市场同类药品,在PFSOS、安全性方面是否有优势,对于靶向药物来说提高患者生存率和生活质量是首要目标。

 --产品的市场定位、差异化和市场策略。如果伴有生物标志物,患者细分人群定位更清晰,市场策略会更为清晰和有针对性,如浙江贝达的埃克替尼适用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

 --价格优势。靶向药物的治疗费用高昂,在疗效相差不大的情况下,价格优势的品种对于患者和地方医保来说会很有吸引力。

 --市场先入优势。当一个细分领域超过5 种同类药物的时候,市场的竞争就会变得激烈了。所以,先获批上市的企业会赢得市场先机,除非后面获批的品种有显著的疗效优势和超强的销售能力。

 --肿瘤线销售能力。靶向药物的推广要求在肿瘤专科有较强的学术推广队伍和销售队伍,肿瘤线销售能力强的企业会更快占据市场。©


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