研究与观点

生物医药专题研究:CAR-T细胞免疫治疗,谁将分享千亿美元的大蛋糕


名词解释:细胞免疫治疗


细胞免疫治疗,是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增,然后将其重新输回肿瘤患者体内,并辅以合适的生长因子,促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。


CAR-T(嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法),通过将识别肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA,是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分,它们在正常细胞上有微量表达,但在肿瘤细胞表达明显增高。)的scFv 和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM,通常为CD3ζ 或FcεRIγ)”在体外进行基因重组,生成重组质粒,再在体外通过转染技术转染到患者的T 细胞,使患者T 细胞表达肿瘤抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T 细胞,也即CAR-T 细胞。


CAR-T目前主要用于淋巴瘤与白血病的治疗,有着特异性高、治疗效果好的特点,但也存在与机体免疫系统兼容性仍然存在问题,副作用大、技术成熟度低以及适应症窄的特性。作为目前备受瞩目的非特异性细胞治疗的一种同TCR(用于治疗黑色素瘤、直肠癌、滑膜肉瘤等)一道被推上风口浪尖(见表1)。


1:主要免疫治疗方法热门度






政策导向:监管滞后,凸显政策改善空间


美国参照药品监管CAR-T 疗法,明确地把医学干预手段药物分为三大类:小分子药物、大分子药物和细胞药物(也即以细胞做基础的治疗性分子,细胞治疗)。也就是说美国产学研界把细胞治疗当成和小分子药物、大分子药物三足鼎立的治疗手段。但是由于细胞药物是一种“活的”成分,所以它的监管模式、推广和传统药物不同。

细胞药物的这种特性使其监管较为困难,形成了一种技术领先而监管落后的局面。无论欧美还是中国,一方面希望能够进行免疫细胞的研究,一方面又对细胞疗法的临床以及上市持有相对谨慎的态度。

客观上,这种监管落后于技术的现状给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低,能够更快速的推动细胞治疗技术,这也是美国的VC/PE 纷纷介入到中小生物医药公司的商业背景。

在监管缺位的情况下,国内一些小型生物科技公司和医院进行收费合作,将CAR-T 作为临床应用,通过医院内部审批、签订免责协议等方式应用于癌症晚期患者。这样的灰色地带使得公司和医院获得了收益,虽然其中存在着巨大的医疗风险和道德风险,但客观上也一定程度造福了部分患者。


1. 国内相关政策解读

2009 年5 22 日,卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》以及《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》将免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术。然而后续的《自体免疫细胞治疗技术管理规范》仅出台了征求意见稿,正式稿迟迟没有出台。

2015 年6 29 日,卫计委颁布的《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》。该通知根据国务院《关于取消非行政许可审批事项的决定》,取消第三类医疗技术临床应用准入审批。废止2009 5 22 日发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。明确了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术确定原则,将限制临床应用的医疗技术作为管理重点,医疗机构开展《限制临床应用的医疗技术(2015 版)》在列医疗技术临床应用进行备案管理(见图1)。


图1:免疫细胞治疗相关政策颁布时间轴





值得注意的是,尽管目前国内免疫细胞治疗开展的较为混乱,但是客观上这是一种高新技术,“自体免疫细胞(T 细胞、NK 细胞)治疗技术”和“细胞移植治疗技术(干细胞除外)”仍属于允许临床应用的医疗技术,监管层不会因为研发混乱而简单的将其禁止。

类比干细胞管理政策。今年以来卫计委推出了《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》,对国内干细胞临床研究进行了从严管理,干细胞研究必须阳光化、规范化。我们认为,未来卫计委也会推出类似的规范化政策以针对当下如火如荼遍地开花的免疫细胞治疗。因此,将免疫疗法标准化并建立起行业标杆将是各大医药研究机构间的赛跑。



CAR-T潜在市场规模


美国各大分析机构预计,基于CAR-T 细胞的肿瘤治疗市场空间可能达到350 亿到1000 亿美金。由于CAR-T 疗法单价(约30-45 万美元/人,治疗过程14-21 天)远高于常规疗法,而且未来可能覆盖的适应症较多,因此CAR-T 疗法市场潜力巨大。美国机构给出了1000 亿美金的市场空间。国内的医药以及金融从业人士也对国内市场做出了乐观估计,潜在市场可能达到1000 亿人民币。

根据美国《CA:肿瘤临床杂志(CA Cancer J Clin.)》公布的2015年美国癌症发病率统计数据,预计2015 年美国新增各类血液瘤患者人数达到16.20 万人。按目前主流预计的CAR-T 治疗费用(30 万美金/人),美国每年新增血液瘤潜在市场规模将达到480 亿美金。

根据最新统计,中国5 年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者人数为11.73 万人、淋巴癌患者人数为15.76 万人。考虑到CAR-T 对血液瘤的突出疗效,按国内每人10 万人民币的治疗费用,CAR-T 疗法在这两大血液瘤的潜在市场规模就超过了250 亿元人民币。



CAR-T研发格局


目前全球正在进行的CAR-T临床试验共87项。其中,美国是CAR-T 技术的起源地,也是全球医药科技的龙头,各大医药巨头盘踞之所在,占据54项;中国作为最强大的跟随者,以惊人的23 项临床试验位居全球第二;欧洲占8项;日本与澳大利亚各占1项。

在美国,诺华、Juno Kite 的研究处于领先地位,相应的CAR-T技术也各具特色,并且在多项临床试验中率先获得了大量的数据,引领着CAR-T 的潮流。其中,诺华于1412月的第56 届美国血液学会年会上公布了其CAR-T 免疫疗法药物CTL019 针对复发/难治(r/r)急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者的临床1 期数据,当期完全缓解比例高达92%。且于156月的第51 届美国临床肿瘤学学会(ASCO)年会上,再次公布了其CTL019在治疗特定类型难治性非霍奇金淋巴瘤的临床数据成果(见表2)。


2:诺华难治性非霍奇金淋巴癌临床数据


相较之下,国内部分CAR-T 技术还相对落后,研发也较为粗放,但研发广度和深度均处于世界前列。目前,国内CAR-T研究做的较为领先的有解放军301 医院的韩为东教授(9 项临床试验)、西南医院的钱程教授(2 项)、博生吉的杨林(2 项)、仁济医院的李宗海教授(2项)等。


基业昶青解读:

1CAR-T 疗法具有极强的技术属性,可复制性强,与传统新药研发有着明显不同,存在弯道超车的可能。目前国内开展的CAR-T 临床试验数量已经多达23 项,仅次于美国,这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。

2、CAR-T 是一种非常个性化的疗法(产品的供应方式和传统药物有着本质的区别),实现CAR-T 产品的标准化是首要任务,标准化意味着药效可控、风险可控。未来市场必定属于能够将CAR-T 细胞特异化,治疗流程标准化的企业。

3、CAR-T 疗法的研发耗时较短,一旦第一例疗法获批上市,后续公司会快速跟进。2012 4 月份Emily Whitehead 接受Car lJune 团队的回输算起,至今不到4 年的时间里,诺华率先完成了多项临床1/2 期试验。如果进展顺利,预计能够于2017 年获批。也就是说这项划时代的疗法仅需5 年的时间,即可正式上市。可以推测,后续CAR-T 疗法企业的研发进度也会相对较快。


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