研究与观点

生物医药专题研究:“裁缝”的千亿美元的梦想

导读

基因编码技术不断进步发展,下游应用空间广阔,孕育巨大市场空间。我国在基因编辑领域技术领先,监管环境宽松,借助资本的投入,有望迎来发展机遇。


基业昶青观点:

1.   新技术突破孕育巨大市场空间

2.   商业化进程迅速,资本化行为活跃

3.   中国市场迎风起舞,迎来发展机遇


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基因剪刀,掀起基因工程新高潮

现代分子生物学和基因工程研究的本质之一,就是致力于以人为之力对抗或加快物竞天择的被动选择。然而传统的基因工程技术往往转化效率低下,限制条件众多,并且造价昂贵,大多沦为了仅供瞻仰的科学艺术品。

近几年,随着基因编辑技术的逐渐普及,尤其是简便、廉价的第三代技术CRISPRCas9的出现,掀起了基因工程领域的新高潮。改写基因密码的能力形同拥有“上帝之手”,在技术的推动下,人类有望走向一个生命“自由定制”、挣脱生老病死的绮丽未来。

2015年,CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为年度十大科技突破之首,这是该技术继2013年之后的再一次入选。我国科学家黄军就的研究团队使用CRISPR技术首次实现成功修改人类胚胎DNA,展现了基因编辑技术彻底修正遗传缺陷的潜力。随后,英国用基因编辑方法改造的细胞治疗技术治愈了白血病。神奇的“基因剪刀”锋芒毕露,作为革命性的技术创新,掀起了学术界、产业界和资本界的巨大浪潮。


1. 技术持续进步,源代码修改普及在望

基因编辑技术是一种可以在基因组水平上对DNA序列进行改造,从而改变遗传性状的操作技术。其应用和普及使得基因水平的遗传缺陷修复,以及彻底治愈白血病、艾滋病等其他恶性疾病成为了可能。

基因编辑历经多年发展,操作简便性、通用性不断提升,使用成本持续下降,先后出现了几代技术路径,主要包括ZFN,TALEN,以及CRISPR/Cas9技术。尤其是第三代CRISPR/Cas9系统,因其廉价、简便、通用性强的特性,及可以修改生殖细胞的强大功能,得到了科研领域的大规模应用,并在临床应用上展现了巨大前景。


2. CRISPR/Cas9(成簇规律间隔短回文重复Cas9蛋白)技术

CRISPR/Cas9是一类天然分布于细菌和古细菌基因组中,用以对抗病毒的细菌免疫系统,由CRISPR(成簇规律间隔短回文重复)结构以及位于其附近的双链DNA核酸内切酶——Cas组成。简单来说,入侵的外源噬菌体基因片段能够被Cas酶剪切并记录在细菌的CRISPR中,随后被加工成“向导RNA”,“向导RNA”以互补的方式特异性结合对应的噬菌体DNA片段,进而诱导Cas将其结合的外源噬菌体基因剪切,实现免疫功能。

利用这种Cas结合“向导RNA”即可执行特异性切割DNA的特性(见图1),为基因组定点编辑技术开辟了全新途径。通过设计不同的向导RNA序列使得基因定点敲除、插入变得简单、高效、特异性更强,能够应用于高通量、多基因操作试验中,同时能够编辑生殖细胞。然而,脱靶效应一直是CRISPR技术面临的重大技术问题之一,20151130日,麻省理工-哈佛医学院Broad研究所的CRISPR先驱之一张锋在《科学》杂志上发表最新研究成果,通过创建3个增强型Cas9酶大大降低了CRISPR/Cas9系统的脱靶效应,有效改善了这一技术的最大局限性之一,展现了该技术进一步拓展应用范围的无限潜力。


1CRISPR/Cas9基因编辑技术原理




不同于ZFNTALEN两种技术,CRISPR/Cas9是天然存在的核酸酶技术,且CRISPR/Cas9的构建仅需设计与靶序列互补的短链RNA即可,过程相对TALEN更为简单和廉价,操作效率和简便性大大提高。

过去的基因工程技术往往具有物种局限性,通用性差,CRISPR基因编辑技术则可以用在此前不能被编辑的组织和物种上,自问世以来便以星火燎原之势席卷了整个科研领域,不仅实现了模式生物上的“定制化”以及基因缺陷修复,而且能够精确指导干细胞分化,有利于开发移植器官和再生疗法;更重要的是,过往基因工程技术仅实现了对体细胞的修改,如血液细胞、视网膜细胞或者是胰腺细胞;而CRISPR使得人为编辑特种细胞(包括人类生殖细胞,受精卵或者是胚胎)成为可能,这意味着被修改的基因将可被遗传继承,彻底纠正遗传缺陷。


3. 应用前景广阔,开辟临床治疗新路径

基因编辑技术在农业种植业和养殖业、以及医学上基因治疗领域展现了巨大应用前景,尤其借助CRISPR技术,在传染性疾病、遗传病、罕见病、肿瘤以及器官移植等领域开辟了全新的路径。

基因编辑的临床应用分为体外编辑和体内编辑(见图2),体外编辑主要用于对T细胞(即CAR-TTCR-T)或干细胞进行修改,用以肿瘤和血液系统疾病的治疗;体内编辑是将携带CRISPRCas9的病毒载体注射入体内,对体细胞直接编辑,以对抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病,或修复一些无临床有效治疗手段的遗传病。目前CAR-T细胞治疗液体瘤即将开始临床III期试验,进展最快的基因编辑抗艾滋病药物已推进至临床II期。


2:基因编辑临床应用




随着CRISPR技术修改人类胚胎基因组的成功,尽管技术上还有不成熟之处,但昭示着未来不仅可以通过干预手段修正遗传缺陷,甚至可以随心所欲地通过修改人类基因组信息来控制表达性状,基因编码上实现定制化也将成为可能.

且细胞治疗领域是基因编辑技术目前阶段的最重要应用,根据市场调查公司MARKETS AND MARKETS的报告,2014年全球基因编辑市场最大的应用领域就集中在细胞治疗。国际上的免疫细胞治疗先锋企业诺华、Juno等纷纷全面牵手基因治疗公司,合作开展技术研发。



商业化应用全面展开,抢占千亿美元市场


1. 基因编辑井喷式发展,前景不可限量

BCG(波士顿咨询公司)的市场调查报告显示,过去五年生物科技领域在基因编辑技术平台上开发的专利技术呈现井喷式增长,2010-2014年复合增长率高达41%(见图3)。


3:2010-2014年基因编辑技术专利迅速增长




2014年美国和欧盟授权的基于CRISPR技术平台的专利技术多达80项,专利主体既包括科研机构也包括企业,说明该技术已经从学术研究领域向商业化应用迅速转化,并得到快速推广。

根据市场调查公司MARKETS AND MARKETS预测,2014年全球基因编辑市场规模为18.45亿美元。由于目前基因编辑技术的下游应用尚处于临床试验或临床前研发阶段,产值规模受限,我们预计,随技术进一步成熟,应用范围进一步拓宽,基因治疗药物层出不穷,参考全球肿瘤靶向药物销售规模,未来全球基因编辑终端市场规模有望达到上千亿美元。


2. 产业链分化初具雏形,基因治疗开发风起云涌

目前,基因编辑技术的商业化应用在主要包括科研和制药两大领域,上游包括作为高校以及产品和服务类供应商(见图4),分别提供专利授权,试剂开发及核酸序列设计合成,基因编辑应用技术开发及转化,主要终端用户包括生物技术和制药公司、学术研究机构以及合同研发机构(CRO)。


4:全球基因编辑产业环节





提供试剂开发及核酸序列设计合成的产品类供应商仍然集中在几大实验室耗材专业供应商,例如New England Biolabs, Sigma-Aldrich, Thermo Fisher等;而技术开发类的著名基因编辑公司包括Caribou BioscienceCrispr TherapeuticsEditas MedicineIntellia Therapeutics, Cellectis, SangamoPrecision Biosciences,主要商业模式是与大药企合作开发或独立开发再进行授权转化,前三家公司分别由CRISPR三大先驱人物Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier 和张锋建立。

目前,国内相关企业主要集中在试剂盒开发和CRO形式的技术服务商(主要是用于药物研发的模式动物筛选模型构建),基因治疗的临床前探索初步展开。



我国基因编辑领域需把握机遇、延续优势

目前,我国基因编辑领域的技术能力居于国际领先地位,监管政策处于真空期,有望延续基因治疗领域的领先优势。


1. 技术领先

我国在CRISPR技术的应用层面处于国际领军地位。20154月,黄军就团队利用CRISPR/Cas9技术在人类胚胎中开展的关于地中海贫血症的研究,是世界上首例修改人类胚胎基因的尝试,具有里程碑意义。201510月中国科学院广州生物医药与健康研究院和南京大学-南京生物医药研究院、广州医药研究总院等合作,利用CRISPR/Cas9技术成功培育出两只肌肉生长抑制素(MSTN)基因敲除狗。不同于已经实现基因敲除的牛、羊、猪、猴等其他大型哺乳动物,狗的生殖生理较为特殊,基因敲除狗的培育难度大,此次中国科学家培育出的基因敲除狗为世界首例。

2. 监管真空

目前,基因编辑技术在CFDA和卫计委的监管政策上均未得到明确定义,尚处于监管盲区。参考基因测序、免疫细胞治疗及干细胞治疗等其他前沿技术的发展历史,从技术萌芽到产业格局形成,期间存在相当长的监管空白期,华大基因、北科生物等龙头企业均是在此期间发展壮大,并奠定领先优势。我国医药监管政策制定进度往往滞后于医疗技术的发展速度,新政策出台前的窗口期,为企业探索基因编辑技术的下游应用开放了一定的自主性。

此外,专利和伦理是行业的两大制肘因素,而我国的专利保护制度尚未与国际接轨,极大地保护了本土研发机构自主创新的热情,同时生物科技创新领域相比西方国家受宗教干预的程度小,为新兴技术得以发展壮大提供了肥沃土壤。


5:国内独特的社会条件构筑行业发展基础





目前,国内相关企业主要集中在试剂盒开发和模式动物筛选模型构建上,以CAR-T为代表的基因治疗技术临床探索初步展开。

我们预计,未来3-5年我国将迎来基因编辑领域的大发展时期,伴随着资本加大投入,涉足的学术研究机构和生物技术及制药企业将如雨后春笋般涌现。经历市场的大浪淘沙后,技术领先、布局前瞻的企业有望最终成长为基因编辑行业的皇冠明珠。


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